• José Alexandre F. Diniz F

Como o avanço no conhecimento científico muda as nossas projeções do impacto da COVID-19?

Atualizado: Ago 7

Desde o início da pandemia no Brasil, em fevereiro de 2020, estamos vendo como a ciência funciona em “tempo real”, aprendendo continuamente sobre as características biológicas do novo coronavírus e sobre como ele afeta o corpo humano, seus sintomas e as eventuais sequelas da doença. Ao mesmo tempo, esses avanços têm implicações para nossa compreensão sobre como o vírus se espalha na população e as consequências dessa expansão, em termos de demanda por recursos hospitalares e óbitos. É muito comum ouvirmos, na mídia, muitas notícias sobre as novas descobertas sobre o coronavírus, especialmente em relação aos sintomas e, mais recentemente, sobre as questões de imunidade à doença e vacinas, que por sua vez estão ligadas à flexibilização da quarentena e ao fim das medidas de isolamento e distanciamento social.


Muitos otimistas acham que a pandemia de certo modo recuperou a credibilidade da ciência e que as Universidades e os Centros de Pesquisa têm mostrado a sua importância para a sociedade, especialmente no Brasil. Isso é muito relevante, especialmente considerando os sérios ataques às instituições científicas que aconteceram a partir de 2019, tanto em termos de reduções drásticas de financiamento quanto em termos de uma grande campanha de desmoralização, que já discutimos aqui diversas vezes aqui no blog. Entretanto, sem querer ser contra esse argumento (que é realmente interessante e muito provavelmente válido em grande parte), na prática há algumas implicações dessas descobertas que têm gerado problemas e, paradoxalmente, podem desencadear uma crise de confiabilidade na ciência e reforçar o discurso negacionista vigente.


O lado difícil das novas descobertas e das mudanças tão rápidas na nossa compreensão sobre os diferentes aspectos da COVID-19 é que, como muitas pessoas não entendem o funcionamento da ciência e acham que o conhecimento apresentado em um dado momento é “definitivo”, esses novos conhecimentos acontecendo rapidamente podem criar uma sensação de que “os cientistas não sabem...”. Ao mesmo tempo, mesmo sem grandes implicações epistemológicas, às vezes os gestores podem querer respostas mais “precisas” ou mais “corretas” do que um conhecimento em consolidação é capaz de gerar (vejam aqui uma excelente discussão sobre isso, em um contexto de análise Bayesiana). Quero apresentar algumas dessas descobertas e discussões recentes sobre a COVID-19 no contexto das diversas análises e modelos epidemiológicos sobre a progressão e expansão da doença.


Como já discutimos em diversas postagens aqui no “Ciência, Sociedade e Outras Idéias”, à medida que a COVID-19 avançou pelo Brasil diversos grupos de pesquisa começaram a tentar antecipar a trajetória da doença e avaliar a demanda hospitalar e a letalidade usando modelos matemáticos e computacionais. Em um primeiro momento, podemos pensar em métodos estatísticos relativamente simples, baseados em análises de regressão por exemplo, que podem ser utilizados para prever esses eventos em curtos intervalos de tempo (digamos, 15 ou 30 dias no futuro). Como estamos falando apenas de ajustes "empíricos" com base em uma extrapolação para o futuro próximo do que estamos vendo agora, essas projeções deveriam ser bastante confiáveis, especialmente se pensarmos que a progressão da doença é bastante lenta (de modo que prever, por exemplo, o número de óbitos nos próximos 20-30 dias a partir do número de casos deve ser quase tão simples quanto calcular uma proporção).


Entretanto, infelizmente não é bem assim...O problema é que, de fato, há uma série de desafios importantes porque a qualidade dos dados é em geral ruim e muito variável, especialmente à medida que a pandemia avança e o registro das informações começa a se tornar cada vez mais complexo. Por exemplo, o que são “casos”? Considerando o número de testes e as dificuldades de detecção, mesmo nas técnicas mais sofisticadas de PCR-RT, será que é possível saber realmente quantos “casos” temos hoje? Sob um ponto de vista clínico, “casos” são diferentes de “infectados”, de modo que não é tão simples definir quantos assintomáticos ou pré-sintomáticos temos agora. Há, em todo o mundo e em particular no Brasil, problemas sérios de subnotificação e dificuldades para entender o que está realmente acontecendo agora por causa dos atrasos de confirmação e notificação dos casos e dos óbitos. Enfim, não é trivial...Mas há um grande avanço de novos métodos sofisticados para incorporar esses vieses nas análises, como as que estão sendo implementadas pelo grupo do grupo Observatório COVID19BR.


Entretanto, um outro ponto que podemos levantar é que essas projeções de curto prazo podem não ser muito informativas para o planejamento das políticas públicas, já que ampliar o número de leitos clínicos ou UTIs, ou contratar mais médicos, enfermeiros, pode ser um processo bem demorado (especialmente nos serviços públicos de saúde no Brasil). Precisamos, então, pensar em projeções de longo prazo, mas isso cria uma série de desafios adicionais.


De um modo mais geral, todos queremos saber o que vai acontecer até o final da pandemia, isso é óbvio. Todos ficam imaginando quando será "o pico" (mesmo sem entender bem o que isso significa...mas vamos deixar isso para depois), qual será a letalidade da doença e qual a chance de uma “2ª. onda” à medida que as medidas de flexibilização do isolamento social começam gradualmente a acontecer (que já vimos em alguns outros países). Para responder a essas questões, precisamos pensar em modelos que simulem ou projetem a dinâmica geral da pandemia, como os muitos tipos de modelos da classe SIR (Suscetíveis, Infectados e Recuperados), que já discutimos diversas vezes. A ideia, em um primeiro momento, é que quanto mais soubermos sobre a doença melhor para poder simular ou projetar a dinâmica de longo prazo. Mas, paradoxalmente, à medida que os modelos se tornam mais realistas e complexos, incorporando mais e mais parâmetros da doença, temos que lidar com mais e mais incertezas. É assim que a ciência funciona realmente, mas na prática...


Temos um primeiro desafio nas projeções de longo prazo que é entender que a trajetória da doença depende de como a sociedade vai reagir aos eventos futuros. Podemos imaginar que as autoridades locais vão interferir quando as UTIs ficarem lotadas e as mortes aumentarem. Mas como elas vão lidar com as pressões do setor econômico? Vamos ver que existem componentes "políticos" fortes ai também. Podemos criar cenários e projetar como seria a progressão da doença, mas há muitas possibilidades que geram situações imprevisíveis. Mas esse problema é, em princípio, insolúvel, embora seja sempre possível pensar em experiências prévias em outros locais, ou em outras pandemias e epidemias, e tentar criar cenários realistas ou factíveis. Mas o primeiro ponto importante que não podemos esquecer é que a ciência trabalha com cenários e projeções sob uma série de pressupostos, não existem "bolas de cristal"! Quando falamos de sociedades humanas (sim, estamos falando de ciências humanas e sociais aqui, ok?), as coisas realmente se tornam muito complicadas nesse sentido de projeções. Para aqueles mais interessados, vejam o excelente artigo recente de N. P. Jewells na JAMA) sobre esse assunto.


A Questão da Imunidade ao SARS-COV2


Além do problema básico de construção de cenários em um sistema complexo, quero chamar atenção inicialmente para os efeitos dos avanços no conhecimento científico sobre o próprio coronavírus. Nas últimas semanas apareceram algumas ideias importantes que afetam seriamente as estimativas da progressão da pandemia em longo prazo, bem como as discussões sobre 2ª. onda e sobre futuras projeções para estabelecer estratégias de vacinação.


Em primeiro lugar, o número de pessoas já infectadas na população (a prevalência) pode ser maior do que os vários estudos realizados no Brasil e no mundo sugerem, pois aparentemente o nível de anticorpos tende a decair depois de 3 ou 4 meses, principalmente nos indivíduos assintomáticos. Um trabalho importante de Marina Pollán e colaboradores publicado na Lancet no início de julho mostrou que a prevalência praticamente ao final pandemia na Espanha seria apenas de 5% (e mesmo na província de Madri a prevalência seria apenas de 11%). Está claro esses valores estão subestimados, inclusive porque entre 10% e 15% de pessoas com PCR positivo e que haviam sido internadas não apresentaram resultados positivos nos testes sorológicos. Além disso, em princípio, esses números não seriam compatíveis com a agressividade da pandemia no país e sua letalidade.


Essa constatação de que há uma subestimativa nas prevalências a partir dos inquéritos sorológicos parece estar ligada também a um segundo ponto importante que apenas agora começa a ser confirmado, que é a possibilidade de “imunidade cruzada”, adquirida por algumas pessoas a partir de contato prévio com outras formas de coronavírus (e eventualmente outras viroses, ou mesmo outros fatores – ver a seguir sobre a BCG). Há vários trabalhos experimentais e teóricos recentes nesse sentido, incluindo os de Nina Le Bert e colaboradores recentemente publicado na Nature, e o de Alba Griffoni e colaboradores publicada na Cell. Segundo esse segundo trabalho, que já havia sido publicado no final de maio, entre 40% e 60% das pessoas poderiam ser imunes à COVID-19. Essa semana Martha Berg e colaboradores mostraram, em um artigo publicado na Science Advances, que países que possuem campanhas obrigatórias para tuberculose (BCG) parecem ter uma curva de crescimento inicial da COVID-19 um pouco mais lenta, já descontando estatisticamente o efeito do tamanho população, conexão geográfica e outros fatores. Ainda essa semana o mesmo efeito de imunidade cruzada com outros coronavírus foi demonstrado por Mateus e colaboradores, em um artigo publicado na Science. Então, todas as evidências recentes começam a consolidar a ideia de que uma parte considerável da população pode ser mesmo imune ao SARS-COV2. É possível ainda que isso varie geograficamente, o que abre uma série de perspectivas interessantes.


Na prática, a perda de anticorpos e os efeitos de imunidade celular me parecem estar ligados no sentido de, de diferentes formas, esses efeitos fazem com que o número de pessoas suscetíveis na população seja efetivamente menor do que realmente assumimos, em um dado momento. Em princípio, as prevalências podem estar subestimatidas porque esses indivíduos assintomáticos ou oligosintomáticos não desenvolvem anticorpos e não possuem uma resposta em termos de níveis detectáveis de IgG e IgM, ou porque perdem rapidamente isso ou porque nem desenvolvem anticorpos por um efeito de imunidade celular por causa das células T. Na prática, se essas duas questões estão relacionadas e fazem parte do mesmo problema, poderíamos ou dobrar a prevalência observada (assumindo que, na verdade, 50% da população teve contato com o vírus mas não se infectou ou perdeu rapidamente os níveis de IgG e IgM, como mostrado por Jeffrey Seow e colaboradores). Alternativamente, podemos assumir que a prevalência está correta mas, na verdade, apenas metade da população seria suscetível (as duas ideias podem afetar um pouco a dinâmica dependendo de como o modelo de projeção é implementado, mas é um “detalhe” por enquanto).


Vamos avaliar o impacto dessas descobertas utilizando a nossa versão do ABM-COVID-GO II pensando, por exemplo, em uma cidade com uma população de mais ou menos 1,000,000 de habitantes, dos quais um número inicial de 100 pessoas se infecta com o SARS-CoV2. Vamos supor que a cidade adote algumas medidas de isolamento social e outros protocolos de controle desde o início e que, com isso, o número médio de transmissões, o R passe a ser igual a 1,3. Conforme a trajetória vermelha abaixo, após 240 dias (~8 meses) já seria possível ver o pico no número de infectados e claramente já haveria um decaimento no número de novos casos. Nessa simulação, vamos assumir que 1% dos infectados teriam sintomas graves o suficiente a ponto de levar à uma internação em um hospital. Destes, cerca de 30% evoluiriam para um caso mais grave e necessitariam de internação em UTI, e por sua vez destes 50% evoluiriam para óbito. Essas são aproximações gerais para a demanda hospitalar e letalidade da COVID-19 e resultariam em algo em torno de 900 mortes ao final dos 8 meses na simulação. A letalidade por infectado (o IFR; ver a postagem anterior sobre mortalidade e letalidade da COVID-19) nessa simulação com esses parâmetros seria de 0,25%, um valor relativamente baixo pelas meta-análises recentes.


Além disso, ao final dos 240 dias a epidemia já estaria bem próxima do fim e o seu "tamanho", ou seja, a proporção da população infectada (o “attack rate”, ou AR), seria de 40% na simulação. Vamos lembrar que esse valor do AR depende do R0, e nesse caso o valor teórico esperado para um R0 = 1,3 é igual a 42,3% (como a epidemia ainda não chegou realmente ao final, podemos perceber que a simulação recria perfeitamente a expectativa de um modelo SIR).


Vamos imaginar agora, entretanto, que 50% da população é imune ao SAR-CoV2. Podemos repetir a simulação com os mesmos parâmetros de transmissão, hospitalização e letalidade e ver o que acontece. As trajetórias de número de infectados e número de óbitos agora aparece como linhas verdes, que podemos comparar às trajetórias das linhas vermelhas da simulação anterior. No início as trajetórias são bem semelhantes, mas à medida que o número de eventos se acumula, o efeito da redução do número de suscetíveis começa a ficar mais claro. Obviamente, se parte da população é imune isso significa que o número de óbitos ao final é mais ou menos a metade, mas vejam também que a trajetória dos infectados é diferente, tanto em termos de posição quanto em altura do pico. Ou seja, se há resistência na população, o número de infectados é mais ou menos a metade (e a altura do pico reflete isso), mas há um ponto interessante é que o pico é também um pouco antecipado (passa do dia 171 para 147). Isso acontece porque o R "efetivo" é proporcional ao número de suscetíveis, de modo que com um mesmo R0 (igual a 1,3), o momento em que o passa a ser menor do que 1 ocorre um pouco antes (isso porque o número de suscetíveis decai mais rapidamente).



O outro ponto interessante é que as estatísticas de IFR e AR são as mesmas das anteriores, mas apenas se consideramos não 1,000,000 de pessoas na cidade, mas sim 500,000 (ou seja, consideramos apenas os suscetíveis). Isso não é muito surpreendente, matematicamente falando, mas o problema é que nós NÃO SABEMOS, no mundo real, quantos indivíduos são imunes! Então, quando vamos fazer as estatísticas de IFR ou letalidade assumimos que a população como um todo é suscetível. Por exemplo, com um R0 de 1,3 esperaríamos pela teoria dos modelos SIR que 42,3% da população fosse infectada, mas se fôssemos medir isso usando testes de prevalência (que incluiria uma proporção bem subestimada dos assintomáticos), iríamos constatar que apenas cerca de 20% da população foi infectada na população! Isso acontece porque os indivíduos imunes ou assintomáticos não deixariam muito registro nos testes sorológicos, achariamos que um número bem menor do que o real foi infectado (pois a prevalência vai dividir o numero de testes positivos pelo tamanho da população). Pode ser isso que está acontecendo na Espanha, segundo o estudo de Pollán e colaboradores, e intrigando os pesquisadores.


A Questão da Heterogeneidade e da Estrutura Social


Um outro aspecto bem complicado que pode afetar as estimativas de longo prazo e que já discuti rapidamente na última postagem refere-se à ideia de que o número total de infectados pode não alcançar o que os modelos epidemiológicos predizem por causa da heterogeneidade espacial e social nas grandes cidades. Na verdade, não é algo novo em termos teóricos e é quase óbvio (infelizmente) que a população mais pobre seja mais afetada em uma pandemia. Em Goiânia, por exemplo, há uma grande heterogeneidade espacial nas prevalências estimadas, e o inquérito de 11 de julho mostrou que, embora em média 6,4% da população da cidade já teria tido contato com o vírus, essas prevalências variam mais ou menos entre 2,6% e 12,8% em diferentes regiões da cidade. Podemos usar as informações sobre essas prevalências ao longo do tempo e percebemos que, na verdade, a velocidade do crescimento no número de casos e assim o R seria bem diferente entre as regiões da cidade (talvez variando entre > 1,0 e 2,0, pelo menos, com analises muito simples).


Há algumas implicações importantes desse padrão, especialmente se associarmos isso às questões de imunidade cruzada. Em princípio, se a ideia de heterogeneidade se confirma, isso significa que o R0 vai ser reduzido mais rapidamente porque uma parte da população vai estar se contaminando muito mais rapidamente do que outra. Para ilustrar isso melhor, vamos separar a população da nossa cidade hipotética de 1 milhão de habitantes em 4 "classes sociais", sendo que a mais numerosa dela (com 50% da população, vamos chamar de classe D) tem que sair para trabalhar, não tem como se isolar e se contamina e transmite com uma taxa maior (vamos colocar que o R0 dessa classe é 1,5). No outro extremo, vamos pensar em há uma classe social com menos pessoas (5% da população), mais rica (classe A), e que consegue realmente se isolar e ficar efetivamente em quarentena, raramente se contaminando (vamos assumir um R0 igual a 0,5). As classes B e C são intermediárias entre essas duas e, na média (i.e., na população como um todo), o R0 vai ser igual ao da simulação anterior (1,3).


Após a simulação, o número de infectados na classe D vai ser muito maior, obviamente, enquanto nas classes B e C mal é possível perceber o crescimento da COVID-19. Obviamente, na classe D haveria muito mais óbitos do que na classe A ou B, em função do número de contaminados. Até aí nada demais. Mas o mais “interessante” disso é que, se somamos o número total de infectados nas 4 classes a curva vermelha com a estrutura social diferenciada possui também um pico ANTERIOR, quando comparada com a simulação sem a estrutura social (que é a linha tracejada na figura abaixo). Ou seja, mesmo que o R0 seja em média o mesmo, a heterogeneidade e a estrutura social muda a forma da curva. No caso, isso significa que a epidemia vai começar a decair mais rapidamente às custas da classe D, enquanto as classes A e B estão bem mais "protegidas".



Nesse contexto da discussão sobre a heterogeneidade da população, passou-se a falar bastante em “imunidade de rebanho”, ou seja, a proporção da população que é preciso alcançar para que a epidemia não avance na população, que já discutimos bastante na postagem anterior (na verdade, o momento em que o Re passa ser menor do 1,0). As simulações apresentadas acima são bem simples e não apresentam uma interação entre as classes sociais, de modo que, ao final, como o R0 é o mesmo, o tamanho final da epidemia e a imunidade de rebanho são as mesmas (em torno de 42,3% para o tamanho final da epidemia e 23% para a imunidade de rebanho, como já falamos; mas essa imunidade de rebanho só "vale" se o R0 continuar sendo em 1,3, o que é pouco provável - vamos discutir melhor isso depois...). Mas estudos com simulações mais realistas e sofisticadas publicados na Science no final de junho mostram que essa estrutura social também tende a reduzir o número total de transmissões, de modo que com um R0 menor o tamanho total da epidemia é menor. Desse modo, as transmissões vão diminuir mais rapidamente e o fim da pandemia pode estar mais próximo do que previmos no início.



CONCLUINDO...


Em princípio, as duas fontes de incerteza discutidas acima são importantes no sentido de que o impacto da COVID-19 poderá ser menor do que antecipado nos diversos modelos de longo prazo, ainda mais se associarmos as duas novidades. Na prática, esses dois aspectos (i.e., a imunidade cruzada e heterogeneidade social) resolvem muitas dúvidas que têm sido discutidas recentemente em relação à epidemia ter avançado de forma diferente do esperado, incluindo aqui no Brasil, em Manaus por exemplo (veja uma discussão recente sobre isso que ocorreu esta semana, promovido pelo Instituto Butantã e pela FAPESP em São Paulo). Diante disso, não é de se estranhar que os vários modelos comecem a falhar em termos de previsões de longo prazo.


De qualquer modo, especialmente pensando na ideia de imunidade cruzada ou natural, podemos dizer que são boas notícias trazidas pelos pesquisadores agora em julho. Mas é preciso ter muito cuidado com as possíveis interpretações e "aplicações" dessas descobertas, e já começamos a ver diversos movimentos tanto no sentido de desmoralizar os pesquisadores (dizendo que as medidas de isolamento foram exageradas e não precisariam ter sido aplicadas) quanto no sentido de minimizar os impactos da pandemia. Pensando principalmente em heterogeneidade e estrutura social, é impossível não reconhecer que há alguns problemas sérios e efeitos colaterais que temos que considerar em termos das políticas públicas de saúde. Os estudos de prevalência já mostram que a COVID-19 avança mais rapidamente entre os mais pobres, como se tivéssemos diversas pandemias ocorrendo paralelamente nas grandes cidades, com transmissões e letalidades diferentes. Esse fato deveria ter um grande impacto na definição de políticas de flexibilização, já que a “imunidade de rebanho” só seria alcançada às custas de uma enorme injustiça social. Então, não é válido usar o argumento de que os modelos estão exagerando o número de internações ou óbitos, ou causando prejuízos pois, ainda assim, estamos falando de milhares de óbitos, como já discutimos. O isolamento social é, de fato, a única segurança efetiva e ainda assim os mais pobres têm dificuldades para se proteger.


Mas será que alguém realmente se importa com isso? Aparentemente não, infelizmente, e muitos dizem que agora “...é a hora de retomar a economia”. Estamos falando dos pobres mesmo, eles é que vão pagar o preço...Isso nos leva à triste constatação de que, mais uma vez, a grande desigualdade social e a falta de uma sociedade educada e cientificamente preparada nos torna, como País, um péssimo exemplo para o resto do mundo.



Uma versão inicial e bastante reduzida do presente texto foi publicada no Correio Brasilienze em 27/07, junto com uma reportagem mais ampla, e agradeço à Bruna Lima pelo convite para apresentar essas ideias no "Correio".

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